Тирзетта р-р п/к 5мг 0,5мл №4 (шприцы в автоинжекторах)
Сегодня в 5 аптеках
Общая информация
Состав
| Раствор для подкожного введения | 0,5 мл |
| действующее вещество: | |
| тирзепатид | 2,5/5/7,5/10/12,5/15 мг |
| вспомогательные вещества: натрия хлорид; динатрия гидрофосфат гептагидрат; 1М раствор натрия гидроксида или 1М раствор хлороводородной кислоты; вода для инъекций |
Описание лекарственной формы
Раствор для подкожного введения: прозрачный, от бесцветного до слегка желтоватого цвета.
Фармакокинетика
Тирзепатид состоит из 39 аминокислот и имеет присоединенный компонент жирной двухосновной кислоты C20, который обеспечивает связывание альбумина и продлевает T1/2.
Абсорбция. Cmax тирзепатида достигается через 8–72 ч после применения дозы. Равновесная экспозиция достигается через 4 недели применения один раз в неделю. Экспозиция тирзепатида усиливается пропорционально дозе.
При п/к введении тирзепатида в переднюю брюшную стенку, бедро или плечо достигается сходная экспозиция.
Абсолютная биодоступность тирзепатида при подкожном введении составила 80%.
Распределение. Средний кажущийся объем распределения тирзепатида в равновесном состоянии после подкожного введения у пациентов с СД2 составляет примерно 10,3 л, а у пациентов с ожирением — 9,7 л.
Тирзепатид имеет высокую степень связывания с альбумином плазмы (99%).
Биотрансформация. Тирзепатид метаболизируется путем протеолиза пептидного остова, бета-окисления компонента жирной двухосновной кислоты С20 и гидролиза амида.
Элиминация. Наблюдаемый средний клиренс тирзепатида в популяции составляет около 0,06 л/ч, T1/2 составляет около 5 дней, что позволяет применять его 1 раз в неделю.
Тирзепатид выводится за счет метаболизма. Метаболиты тирзепатида выводятся в основном с мочой и калом. Тирзепатид в неизмененном виде в моче или кале не обнаруживается.
Особые группы пациентов
Возраст, пол, раса, этническая принадлежность, масса тела. Возраст, пол, раса, этническая принадлежность или масса тела не оказывают клинически значимого воздействия на ФК тирзепатида. По данным фармакокинетического анализа популяции, экспозиция тирзепатида увеличивается с уменьшением массы тела, однако влияние массы тела на ФК тирзепатида не представляется клинически значимым.
Почечная недостаточность. Почечная недостаточность не влияет на ФК тирзепатида. ФК тирзепатида после однократного применения 5 мг оценивали у пациентов с различной степенью нарушения функции почек (легкая, умеренная, тяжелая, терминальная стадия почечной недостаточности (ТПН) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, клинически значимых различий не наблюдалось. Это также было продемонстрировано у пациентов как с СД2, так и с нарушением функции почек, на основании данных клинических исследований.
Печеночная недостаточность. Нарушение функции печени не влияет на ФК тирзепатида. ФК тирзепатида после однократного применения 5 мг оценивали у пациентов с различной степенью нарушения функции печени (легкой, умеренной, тяжелой) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, клинически значимых различий не наблюдалось.
Дети. Тирзепатид не изучался у пациентов детского возраста.
Фармакодинамика
Механизм действия
Тирзепатид является агонистом рецепторов инсулинотропного полипептида (ГИП) и глюкагоноподобного пептида−1 (ГПП−1) длительного действия. Оба рецептора присутствуют на α- и β-эндокринных клетках поджелудочной железы, сердца, сосудистой системы, иммунных клетках (лейкоцитах), в кишечнике и почках. Рецепторы ГИП также присутствуют на адипоцитах.
Кроме того, рецепторы инсулинотропного полипептида (ГИП) и глюкагоноподобного пептида−1 (ГПП−1) экспрессируются в областях мозга, участвующих в регуляции аппетита.
Тирзепатид обладает высокой селективностью в отношении рецепторов ГИП и ГПП−1 человека. Тирзепатид обладает высокой аффинностью к рецепторам как ГИП, так и ГПП−1. Активность тирзепатида в отношении рецептора ГИП аналогична активности нативного гормона ГИП. Активность тирзепатида в отношении рецептора ГПП−1 ниже по сравнению с нативным гормоном ГПП−1.
Контроль гликемии. Тирзепатид улучшает контроль гликемии за счет снижения концентрации глюкозы в крови как натощак, так и после приема пищи у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2) за счет нескольких механизмов.
Регуляция аппетита и энергетический обмен. Тирзепатид снижает массу тела и массу жира в организме. Механизмы, связанные с уменьшением массы тела и жировой массы включают в себя снижение потребления пищи за счет регуляции аппетита. По данным клинических исследований, тирзепатид снижает потребление энергии и аппетит за счет усиления чувства сытости и насыщения, а также притупления чувства голода.
Фармакодинамические эффекты
Секреция инсулина. Тирзепатид повышает чувствительность β-клеток поджелудочной железы к глюкозе. Он обеспечивает глюкозозависимое усиление первой и второй фазы секреции инсулина.
В ходе клэмп-исследования (конфокальная лазерная эндомикроскопия) гипергликемии у пациентов с СД2 тирзепатид сравнивали с плацебо и селективным агонистом рецептора ГПП−1 семаглутидом в дозе 1 мг в отношении секреции инсулина. Тирзепатид в дозе 15 мг повышал скорость секреции инсулина первой и второй фазы на 466% и 302% от исходного уровня соответственно. При применении плацебо изменений в скорости секреции инсулина в первой и второй фазах не наблюдалось.
Чувствительность к инсулину. Тирзепатид повышает чувствительность к инсулину.
Тирзепатид в дозе 15 мг повышал чувствительность всего организма к инсулину на 63%, что измерялось по М-значению, показателю поглощения глюкозы тканями с применением гиперинсулинемического эугликемического клэмп-метода. М-значение при применении плацебо не изменялось.
Тирзепатид снижает массу тела у пациентов с ожирением и избыточной массой тела, а также у пациентов с СД2 (независимо от массы тела), что может способствовать повышению чувствительности к инсулину. Сокращение потребления пищи при применении тирзепатида способствует снижению массы тела. Снижение массы тела в основном обусловлено уменьшением жировой массы.
Концентрация глюкагона. Тирзепатид снижал концентрацию глюкагона натощак и после приема пищи глюкозозависимым образом. Тирзепатид в дозе 15 мг снижал концентрацию глюкагона натощак на 28% и AUC глюкагона после приема смешанной пищи на 43% по сравнению с отсутствием изменений в группе плацебо.
Опорожнение желудка. Тирзепатид задерживает опорожнение желудка, что может замедлять поглощение глюкозы после еды и оказывать положительное влияние на постпрандиальную гликемию. Задержка опорожнения желудка, вызванная тирзепатидом, уменьшается в динамике.
Клиническая эффективность и безопасность
СД2. Безопасность и эффективность тирзепатида оценивали в ходе пяти глобальных рандомизированных контролируемых исследованиях III фазы (SURPASS 1–5), основной целью которых был контроль гликемии. В исследованиях приняли участие 6263 пациентов с СД2, получавших терапию (4199 пациентов получали лечение тирзепатидом). Вторичные цели включали контроль массы тела, процент пациентов, достигших целевых показателей снижения веса, уровень глюкозы в сыворотке натощак и процент пациентов, достигших целевого показателя гликированного гемоглобина (HbA1c). Во всех пяти исследованиях III фазы оценивался тирзепатид в дозах 5, 10 и 15 мг. Все пациенты, получавшие тирзепатид, начинали лечение с дозы 2,5 мг в течение 4 недель. Затем дозу тирзепатида увеличивали на 2,5 мг каждые 4 недели до достижения назначенной дозы.
В качестве основной цели в ходе всех исследований лечение тирзепатидом продемонстрировало устойчивое, статистически значимое и клинически значимое снижение уровня HbA1 по сравнению с исходным уровнем и по сравнению с лечением плацебо или активным контрольным лечением (семаглутид, инсулин деглудек и инсулин гларгин) на период до 1 года. В одном из исследований указанные эффекты сохранялись до 2 лет. Также было продемонстрировано статистически значимое и клинически значимое снижение массы тела по сравнению с исходным уровнем. Результаты исследований III фазы представлены ниже на основе полученных данных о лечении без применения неотложной терапии в модифицированной популяции начавших лечение пациентов (mITT), состоящей из всех рандомизированных пациентов, которые получили по крайней мере 1 дозу исследуемого препарата, за исключением пациентов, прекративших лечение в рамках исследования вследствие ошибочного включения в исследование.
SURPASS-1 — монотерапия. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в течение 40 недель 478 пациентов с неадекватным контролем гликемии с помощью диеты и физических упражнений были рандомизированы в группы с применением тирзепатида в дозе 5, 10 или 15 мг 1 раз в неделю или плацебо. Средний возраст пациентов составлял 54 года, 52% составляли мужчины. На исходном уровне средняя продолжительность диабета у пациентов составляла 5 лет, а средний ИМТ составлял 32 кг/м2.
Таблица 1
SURPASS-1: результаты на неделе 40
| Модифицированная ITT-популяция (n) | Тирзепатид, 5 мг | Тирзепатид, 10 мг | Тирзепатид, 15 мг | Плацебо | |
| 121 | 121 | 120 | 113 | ||
| HbA1c, % | Исходный уровень (среднее) | 7,97 | 7,88 | 7,88 | 8,08 |
| Изменение от исходного уровня | −1,87## | −1,89## | −2,07## | +0,04 | |
| Отличие от плацебо [95% ДИ] | −1,91** [−2,18, −1,63] | −1,93** [−2,21, −1,65] | −2,11** [−2,39, −1,83] | — | |
| HbA1c, ммоль/моль | Исходный уровень (среднее) | 63,6 | 62,6 | 62,6 | 64,8 |
| Изменение от исходного уровня | −20,4## | −20,7## | −22,7## | +0,4 | |
| Отличие от плацебо [95% ДИ] | −20,8** [−23,9, −17,8] | −21,1** [−24,1, −18,0] | −23,1** [−26,2, −20,0] | — | |
| Пациенты (%), достигшие уровня HbA1c | <7% | 86,8** | 91,5** | 87,9** | 19,6 |
| ≤6,5% | 81,8†† | 81,4†† | 86,2†† | 9,8 | |
| <5,7% | 33,9** | 30,5** | 51,7** | 0,9 | |
| Глюкоза сыворотки крови натощак (ммоль/л) | Исходный уровень (среднее) | 8,5 | 8,5 | 8,6 | 8,6 |
| Изменение от исходного уровня | −2,4## | −2,6## | −2,7## | +0,7# | |
| Отличие от плацебо [95% ДИ] | −3,13** [−3,71, −2,56] | −3,26** [−3,84, −2,69] | −3,45** [−4,04, −2,86] | — | |
| Глюкоза сыворотки крови натощак (мг/дл) | Исходный уровень (среднее) | 153,7 | 152,6 | 154,6 | 155,2 |
| Изменение от исходного уровня | −43,6## | −45,9## | −49,3## | +12,9# | |
| Отличие от плацебо [95% ДИ] | −56,5** [−66,8, −46,1] | −58,8** [−69,2, −48,4] | −62,1** [−72,7, −51,5] | — | |
| Масса тела (кг) | Исходный уровень (среднее) | 87,0 | 85,7 | 85,9 | 84,4 |
| Изменение от исходного уровня | −7,0## | −7,8## | −9,5## | −0,7 | |
| Отличие от плацебо [95% ДИ] | −6,3** [−7,8, −4,7] | −7,1** [−8,6, −5,5] | −8,8** [−10,3, −7,2] | — | |
| Пациенты (%), достигшие потери массы тела | ≥5% | 66,9†† | 78,0†† | 76,7†† | 14,3 |
| ≥10% | 30,6†† | 39,8†† | 47,4†† | 0,9 | |
| ≥15% | 13,2† | 17,0† | 26,7† | 0,0 | |
*p <0,05, **p <0,001 в отношении превосходства, с поправкой на множественность.
†p <0,05,††p <0,001 по сравнению с плацебо, без поправки на множественность.
#p <0,05, ##p <0,001 по сравнению с исходным уровнем, без поправки на множественность.
Показания
Препарат Тирзетта® показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет для лечения:
Сахарный диабет 2 типа (СД2).
Препарат Тирзетта® показан для лечения взрослых с плохо контролируемым СД2 в качестве дополнения к диете и физической активности:
- в виде монотерапии, если метформин не подходит из-за непереносимости или противопоказаний;
- в дополнение к другим лекарственным препаратам для лечения СД2.
Контроль массы тела.
Препарат Тирзетта® показан в качестве дополнительной терапии при соблюдении диеты с пониженным содержанием калорий и увеличении физической активности для снижения массы тела и контроля веса у взрослых старше 18 лет с исходным индексом массы тела (ИМТ):
≥ 30 кг/м2 (ожирение); или
≥27 кг/м2 до <30 кг/м2 (избыточный вес) при наличии как минимум одного связанного с избыточным весом сопутствующего заболевания (например, гипертония, дислипидемия, обструктивное сонное апноэ, сердечно-сосудистые заболевания, преддиабет или СД2).
Противопоказания
гиперчувствительность к тирзепатиду или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) в анамнезе, в т.ч. семейном;
множественная эндокринная неоплазия (МЭН) 2-го типа;
сахарный диабет типа 1 (СД1);
диабетический кетоацидоз.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Данные о применении тирзепатида беременными женщинами отсутствуют или ограничены. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. Тирзепатид не рекомендуется применять беременным женщинам и женщинам с репродуктивным потенциалом, которые не используют средства контрацепции.
Период грудного вскармливания
Информация о выделении тирзепатида с грудным молоком отсутствует. Не может быть исключен риск для новорожденного ребенка. Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении терапии тирзепатидом/воздержании от нее, исходя из пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.
Фертильность
Действие тирзепатида на фертильность у людей неизвестно. Исследования с применением тирзепатида на животных не выявили прямого вредного воздействия на фертильность.
Способ применения и дозы
П/к, в область живота, бедра или плеча. Препарат можно вводить в любое время суток, независимо от приема пищи.
Область для инъекции следует менять при каждом введении. Если пациенту также вводится инсулин, ему следует ввести инъекцию препарата Тирзетта® в другую область для инъекции.
Пациенты и лица, осуществляющие уход за пациентами, должны быть обучены технике п/к инъекцийпрепарата Тирзетта® перед введением .
Препарат Тирзетта® нельзя замораживать.
Одноразовый однодозовый шприц, одноразовый однодозовый автоинжектор, одноразовая однодозовая шприц-ручка предназначены только для одноразового использования.
Необходимо тщательно следовать инструкциям по использованию шприца, автоинжектора, шприц-ручки для подкожного введения.
Пациент должен быть проинформирован о том, что для каждой инъекции необходимо использовать новый шприц, новый автоинжектор, новую шприц-ручку.
Режим дозирования
Начальная доза тирзепатида составляет 2,5 мг/нед. Через 4 недели дозу следует увеличить до 5 мг/нед. При необходимости увеличение дозы может производиться с шагом 2,5 мг минимум через 4 недели применения текущей дозы.
Таблица 10
Схема увеличения дозы
| Неделя | Доза, мг/нед |
| 1–4-я | 2,5 один раз в неделю |
| 5–8-я | 5 один раз в неделю |
| 9–12-я | 7,5 один раз в неделю |
| 13–16-я | 10 один раз в неделю |
| 17–20-я | 12,5 один раз в неделю |
| 21–24-я | 15 один раз в неделю |
Рекомендуемые поддерживающие дозы составляют 5, 10 и 15 мг.
Максимальная доза составляет 15 мг/нед.
При добавлении тирзепатида к применяемому метформину и/или ингибитору натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2i) текущую дозу метформина и/или SGLT2i не требуется корректировать.
При добавлении тирзепатида к существующей терапии производными сульфонилмочевины и/или инсулина можно рассмотреть возможность уменьшения дозы сульфонилмочевины или инсулина для снижения риска гипогликемии. Самоконтроль уровня глюкозы в крови необходим для корректировки дозы сульфонилмочевины и инсулина. Рекомендуется поэтапный подход к снижению инсулина (см. «Особые указания», «Побочные действия»).
Пропуск дозы
В случае пропуска дозы препарат следует ввести как можно быстрее в течение 4 дней с момента запланированного введения дозы. Если прошло более 4 дней, следует пропустить пропущенную дозу и ввести следующую дозу в запланированный день. В каждом случае пациенты могут возобновить их обычный однократный еженедельный график введения.
При необходимости день еженедельного введения можно изменить при условии, что между двумя введениями препарата разница составляет не менее чем 3 дня.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы препарата Тирзетта® у пациентов пожилого возраста не требуется (см. «Фармакодинамика», «Фармакокинетика»). Доступны ограниченные данные о применении тирзепатида у пациентов в возрасте ≥85 лет.
Возраст, пол, раса, масса тела. Коррекции дозы в зависимости от возраста, пола, расы или массы тела не требуется (см. «Фармакодинамика», «Фармакокинетика»).
Пациенты с нарушением функции почек. Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью, включая ТПН, не требуется. Опыт применения тирзепатида у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и ТПН ограничен. Следует соблюдать осторожность при лечении данных пациентов тирзепатидом.
Пациенты с нарушением функции печени. Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется. Опыт применения тирзепатида у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени ограничен. Следует проявлять осторожность при лечении данных пациентов тирзепатидом (см. «Фармакокинетика»).
Дети. Безопасность и эффективность препарата Тирзетта® у детей до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.
Инструкция по использованию препарата Тирзетта® в виде преднаполненного одноразового однодозового шприца
Побочные действия
Резюме профиля безопасности
В 10 завершенных исследованиях III фазы 7925 пациентов получали тирзепатид отдельно или совместно с другими глюкозоснижающими препаратами. Наиболее часто отмечаемыми нежелательными реакциями были желудочно-кишечные расстройства. Данные нежелательные реакции в целом имели преимущественно легкую или умеренную степени тяжести. Частота возникновения тошноты, диареи и рвоты была выше при повышении дозы и снижались с течением времени (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).
Табличное резюме нежелательных реакций
Ниже перечислены нежелательные реакции, возможные при применении тирзепатида.
Частота нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥10%); часто (≥1%, но <10%); нечасто (≥0,1 но <1%); редко (≥0,01, но <0,1%); очень редко (<0,01%); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
| Очень часто | Часто | Нечасто | Редко |
| Cо стороны иммунной системы | |||
| Реакции гиперчувствительности | Анафилактическая реакция# | ||
| Ангионевротический отек (отек Квинке)# | |||
| Нарушения метаболизма и питания | |||
| Гипогликемия1,* при применении с препаратами сульфонилмочевины или инсулином | Гипогликемия1,* при применении с метформином и SGLT2i | Гипогликемия1,* при применении с метформином | |
| Снижение аппетита1 | Уменьшение массы тела1 | ||
| Со стороны нервной системы | |||
| Головокружение2 | Дисгевзия | ||
| Со стороны сердца | |||
| Увеличение ЧСС | |||
| Со стороны сосудов | |||
| Гипотензия2 | |||
| Желудочно-кишечные нарушения | |||
| Тошнота | Диспепсия | Желчнокаменная болезнь | |
| Диарея | Вздутие живота | Холецистит | |
| Рвота3 | Отрыжка | Острый панкреатит | |
| Боль в животе3 | Метеоризм | ||
| Запор3 | Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь | ||
| Со стороны кожи и подкожных тканей | |||
| Выпадение волос (алопеция)2 | |||
| Общие нарушения и реакции в месте введения | |||
| Утомляемостьа | Боль в месте введения | ||
| Реакция в месте инъекции | |||
| Лабораторные и инструментальные данные | |||
| Повышение уровня липазы в крови | |||
| Повышение уровня амилазы в крови | |||
| Повышение уровня кальцитонина в крови4 | |||
# Данные из постмаркетинговых исследований.
* Определение гипогликемии описано в подразделе Описание отдельных нежелательных реакций.
а Усталость, включает в себя такие понятия, как утомляемость, астения, недомогание и вялость.
1 Нежелательная реакция, которая наблюдается только у пациентов с СД2.
2 Нежелательная реакция, которая в основном наблюдалась у пациентов с избыточной массой тела или ожирением, с СД2 или без него.
3 В исследованиях по контролю массы тела частота встречаемости — очень часто; в исследованиях СД2 — часто.
4 В исследованиях по контролю массы тела частота встречаемости — часто; в исследованиях СД2 — нечасто.
Описание отдельных нежелательных реакций
Реакции гиперчувствительности
По результатам ряда плацебо-контролируемых исследований СД2, сообщалось о реакциях гиперчувствительности на тирзепатид, иногда тяжелых (например, крапивница и экзема); реакции гиперчувствительности были зарегистрированы у 3,2% пациентов, получавших тирзепатид, в сравнении с 1,7% пациентов, получавших плацебо. При применении тирзепатида о случаях анафилактической реакции и ангионевротическом отеке сообщалось редко.
По результатам ряда плацебо-контролируемых исследований, сообщалось о реакциях гиперчувствительности на тирзепатид у пациентов с ИМТ ≥27 кг/м2 при СД2 или без него, иногда тяжелых (например, сыпь и дерматит); реакции гиперчувствительности были зарегистрированы у 5,0% пациентов, принимавших тирзепатид, в сравнении с 2,3% пациентов, принимавших плацебо.
Гипогликемия у пациентов с СД2
Исследования по СД2. Клинически значимая гипогликемия (уровень глюкозы в крови <3,0 ммоль/л (<54 мг/дл) или тяжелая гипогликемия (требующая помощи другого лица) наблюдалась у 10–14% (0,14–0,16 явлений/пациенто-года) пациентов при применении тирзепатида, добавляемого к препаратам сульфонилмочевины, и у 14–19% (0,43–0,64 событий/пациенто-года) пациентов, при добавлении тирзепатида к базальному инсулину.
Частота клинически значимых случаев гипогликемии при применении тирзепатида в виде монотерапии или совместно с другими пероральными противодиабетическими препаратами составляла до 0,04 событий/пациенто-года (см. «Побочные действия», Табличное резюме нежелательных реакций, «Способ применения и дозы», «Особые указания» и «Фармакодинамика»).
В клинических исследованиях фазы 3 у 10 (0,2%) пациентов отмечено 12 эпизодов тяжелой гипогликемии. Из этих 10 пациентов 5 (0,1%) пациентов получали терапию препаратом инсулин гларгин или сульфонилмочевиной, у каждого пациента было по 1 эпизоду.
Исследования по контролю массы тела. В плацебо-контролируемых исследованиях СД2 III фазы контроля массы тела были зарегистрированы случаи гипогликемии (уровень глюкозы в крови <3,0 ммоль/л (<54 мг/дл) у 4,2% пациентов, получавших тирзепатид, и у 1,3% пациентов, получавших плацебо. В данном исследовании у пациентов, получавших тирзепатид в комбинации с препаратами, стимулирующими секрецию инсулина (например, сульфонилмочевиной), частота гипогликемии была выше (10,3%) по сравнению с пациентами, получавшими тирзепатид и не получавшими сульфонилмочевину (2,1%).
Ни одного случая тяжелой степени гипогликемии зарегистрировано не было.
Нежелательные реакции со стороны ЖКТ
В плацебо-контролируемых исследованиях СД2 III фазы желудочно-кишечные расстройства увеличивались в зависимости от дозы применения тирзепатида в дозе 5 мг (37,1%), 10 мг (39,6%) и 15 мг (43,6%) в сравнении с плацебо (20,4%). Тошнота наблюдалась у 12,2; 15,4 и 18,3% по сравнению с 4,3%, а диарея — у 11,8; 13,3 и 16,2% по сравнению с 8,9% при применении тирзепатида в дозе 5, 10 и 15 мг в сравнении с плацебо. Нежелательные реакции со стороны ЖКТ были преимущественно легкой (74%) или умеренной (23,3%) степени тяжести. Частота тошноты, рвоты и диареи была выше в период повышения дозы и уменьшалась в динамике.
В группах, получавших тирзепатид в дозе 5 мг (3,0%), 10 мг (5,4%) и 15 мг (6,6%), больше пациентов полностью прекратили применение препарата из-за желудочно-кишечных явлений по сравнению с группой плацебо (0,4%).
В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с ИМТ ≥27 кг/м2 при СД2 или без него показатели желудочно-кишечных расстройств повышались при применении тирзепатида в дозе 5 мг (51,3%), 10 мг (55,2%) и 15 мг (55,6%) в сравнении с плацебо (28,5%). Тошнота наблюдалась у 22,1; 28,8 и 27,9% по сравнению с 8,3%, а диарея у 16,9; 19,3 и 21,7% по сравнению с 8,0% при применении тирзепатида в дозе 5, 10 и 15 мг соответственно в сравнении с плацебо. Нежелательные реакции со стороны ЖКТ были преимущественно легкой (63%) или умеренной (32,6%) степени тяжести. Частота тошноты, рвоты и диареи была выше в период повышения дозы и уменьшалась в динамике.
В группах, получавших тирзепатид в дозе 5 мг (2,0%), 10 мг (4,5%) и 15 мг (4,3%), больше пациентов полностью прекратили применение препарата из-за желудочно-кишечных явлений по сравнению с группой плацебо (0,5%).
Нежелательные реакции со стороны желчного пузыря
По результатам ряда плацебо-контролируемых исследований III фазы у пациентов с ИМТ ≥27 кг/м2 при СД2 или без него общая частота развития холецистита и острого холецистита составила 0,5 и 0% для принимавших тирзепатид и плацебо соответственно.
По результатам ряда плацебо-контролируемых исследований III фазы у пациентов с ИМТ ≥27 кг/м2 при СД2 или без него, об остром заболевании желчного пузыря сообщили 1,6% пациентов, принимавших тирзепатид, и 1,0% пациентов, принимавших плацебо. Эти острые явления в желчном пузыре были прямо пропорциональны снижению веса.
Иммуногенность
У 5025 пациентов, получавших тирзепатид, в клинических исследованиях фазы 3 при СД2 оценивали наличие антител к лекарственному препарату (АЛП). Из них у 51,1% развились потенциально связанные с проводимым лечением АЛП в течение периода лечения. У 38,3% обследованных пациентов потенциально связанные с проводимым лечением АЛП были персистирующими (АЛП присутствовали в течение 16 и более недель). У 1,9 и 2,1% имелись нейтрализующие антитела к активности тирзепатида в отношении рецепторов ГИП и ГПП-1 соответственно, а у 0,9 и 0,4% имелись нейтрализующие антитела к нативному ГИП и ГПП-1 соответственно. Данных об изменении фармакокинетических параметров или влиянии на эффективность тирзепатида, связанных с развитием АЛП получено не было.
У 6206 пациентов, получавших тирзепатид, с ИМТ ≥27 кг/м2 при СД2 или без него в клинических исследованиях фазы III оценивалось наличие АЛП. Из них у 56,1% развились потенциально связанные с проводимым лечением АЛП в течение периода лечения. У 43,1% обследованных пациентов потенциально связанные с проводимым лечением АЛП были персистирующими (АЛП присутствовали в течение 16 и более недель). У 2,2 и 2,4% имелись нейтрализующие антитела к активности тирзепатида в отношении рецепторов ГИП и ГПП-1 соответственно, а у 0,8 и 0,3% имелись нейтрализующие антитела к нативному ГИП и ГПП-1 соответственно.
ЧСС
В плацебо-контролируемых исследованиях СД2 III фазы лечение тирзепатидом обусловило максимальное среднее увеличение частоты сердечных сокращений на 3–5 ударов в минуту. Максимальное среднее увеличение частоты сердечных сокращений у пациентов, принимавших плацебо, составило 1 удар в минуту.
Процент пациентов, у которых наблюдалось изменение исходной частоты сердечных сокращений >20 ударов в минуту в течение 2 или более последовательных визитов, составил 2,1; 3,8 и 2,9% при применении тирзепатида в дозе 5, 10 и 15 мг соответственно по сравнению с 2,1% при применении плацебо.
Небольшое среднее увеличение PR-интервала наблюдалось при применении тирзепатида в сравнении с плацебо (среднее увеличение от 1,4 до 3,2 мс и среднее уменьшение на 1,4 мс соответственно). Различий в частоте возникновения аритмии и нарушений проводимости сердца при лечении тирзепатидом в дозах 5, 10, 15 мг и плацебо (3,8; 2,1; 3,7 и 3% соответственно) не наблюдалось.
В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с ИМТ ≥27 кг/м2 при СД2 или без него лечение тирзепатидом обусловило максимальное среднее увеличение частоты сердечных сокращений на 3–5 ударов в минуту. Максимальное среднее увеличение частоты сердечных сокращений у пациентов, принимавших плацебо, составило 1 удар в минуту.
Процент пациентов, у которых наблюдалось изменение исходной частоты сердечных сокращений >20 ударов в минуту в течение 2 или более последовательных визитов, составил 1,0; 2,4 и 3,3% при применении тирзепатида в дозе 5, 10 и 15 мг соответственно по сравнению с 0,7% при применении плацебо.
Небольшое среднее увеличение PR-интервала наблюдалось при применении тирзепатида и плацебо (среднее увеличение от 0,3 до 1,3 мс и на 0,6 мс соответственно). Различий в частоте возникновения аритмии и нарушений проводимости сердца при лечении тирзепатидом в дозах 5 мг, 10 мг, 15 мг и плацебо (3,9; 3,1; 3,6 и 3,3% соответственно) не наблюдалось.
Реакции в месте введения
В плацебо-контролируемых исследованиях СД2 фазы 3 частота встречаемости реакции в месте введения была выше при применении тирзепатида (3,2%) по сравнению с плацебо (0,4%).
В плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 у пациентов с ИМТ ≥27 кг/м2 при СД2 или без него частота встречаемости реакции в месте введения была выше при применении тирзепатида (7,2%) по сравнению с плацебо (1,8%).
В исследованиях фазы 3 наиболее распространенными признаками и симптомами реакций в месте введения являлись эритема и зуд. Максимальная тяжесть реакций в месте введения у пациентов была легкой (91%) или умеренной (9%). Реакции в месте введения не были расценены как серьезные.
Ферменты поджелудочной железы
В ходе плацебо-контролируемых исследований СД2 III фазы лечение тирзепатидом обусловливало среднее увеличение панкреатической амилазы от 33 до 38% и липазы от 31 до 42% по сравнению с исходным уровнем. У пациентов, получавших плацебо, наблюдалось увеличение уровня амилазы по сравнению с исходным уровнем на 4%, изменения уровня липазы не наблюдалось.
В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с ИМТ ≥27 кг/м2 при СД2 или без него лечение тирзепатидом обусловливало среднее увеличение панкреатической амилазы от 20 до 24% и липазы от 29 до 35% по сравнению с исходным уровнем. У пациентов, принимавших плацебо, наблюдалось увеличение уровня амилазы по сравнению с исходным уровнем на 3,8% и липазы на 5,3%.
Взаимодействие
Тирзепатид задерживает опорожнение желудка и, таким образом, может влиять на скорость всасывания одновременно принимаемых пероральных лекарственных препаратов. Этот эффект, приводящий к снижению Cmax и задержке медианы (Tmax), наиболее выражен в начале лечения тирзепатидом.
На основании результатов исследования парацетамола, который использовался в качестве модельного лекарственного препарата для оценки влияния тирзепатида на опорожнение желудка, необходимости корректировки дозы для большинства одновременно принимаемых пероральных лекарственных средств не установлено. Однако рекомендуется отслеживать пациентов, принимающих пероральные лекарственные препараты с узким терапевтическим индексом (например, варфарин, дигоксин), особенно в начале лечения тирзепатидом и после увеличения дозы. Риск замедленного действия также следует учитывать в отношении пероральных лекарственных препаратов, для которых важно быстрое действие.
Парацетамол
После однократного применения тирзепатида в дозе 5 мг Cmax парацетамола в плазме снижалась на 50%, а Tmax задерживалась на 1 час. Влияние тирзепатида на пероральную абсорбцию парацетамола находится в зависимости от дозы и времени. При применении низких доз (0,5 и 1,5 мг) наблюдалось лишь незначительное изменение концентрации парацетамола. После применения четырех последовательных еженедельных доз тирзепатида (5/5/8/10 мг) влияния на Cmax и Tmax парацетамола не наблюдалось. Влияние на общую концентрацию (AUC) отсутствовало. При одновременном применении тирзепатида и парацетамола коррекции дозы последнего не требуется.
Пероральные контрацептивы
Прием комбинированного перорального контрацептива (0,035 мг этинилэстрадиола + 0,25 мг норгестимата, пропрепарата норэлгестромина) в присутствии однократной дозы тирзепатида (5 мг) приводил к снижению Cmax перорального контрацептива и AUC. Показатель Cmax этинилэстрадиола снижался на 59%, а AUC — на 20% при задержке Tmax на 4 ч. Показатель Cmax норэлгестромина снижался на 55%, а AUC — на 23% при задержке Tmax на 4,5 ч. Показатель Cmax норгестимата снижался на 66%, а AUC — на 20% при задержке Tmax на 2,5 ч. Данное снижение концентрации после однократного применения тирзепатида не считается клинически значимым. Коррекции дозы пероральных контрацептивов не требуется.
Передозировка
Симптомы: нежелательные реакции со стороны ЖКТ, включая тошноту.
Лечение: соответствующее поддерживающее, согласно клиническим проявлениям и симптомам пациента. Специфический антидот при передозировке тирзепатида отсутствует. При данных симптомах может потребоваться длительный период наблюдения и лечения, учитывая T1/2 тирзепатида (около 5 дней).
Особые указания
Риск развития С-клеточных опухолей щитовидной железы
У крыс обоих полов тирзепатид вызывал дозозависимое и зависящее от продолжительности лечения увеличение частоты возникновения опухоли С-клеток щитовидной железы (аденомы и карциномы) в двухлетнем исследовании при клинически значимом воздействии плазмы. Неизвестно, вызывает ли тирзепатид С-клеточные опухоли щитовидной железы, включая МРЩЖ, у людей, поскольку значимость индуцированных тирзепатидом С-клеточных опухолей щитовидной железы грызунов для человека окончательно не установлена.
Тирзепатид противопоказан пациентам с личным или семейным анамнезом МРЩЖ или пациентам с МЭН 2-го типа. Проконсультируйте пациентов относительно потенциального риска МРЩЖ при использовании тирзепатида и информируйте их о симптомах опухолей щитовидной железы (например, образование на шее, дисфагия, одышка, постоянная охриплость голоса).
Регулярный мониторинг уровня кальцитонина в сыворотке крови или ультразвуковое исследование щитовидной железы имеют неопределенное значение для раннего выявления МРЩЖ у пациентов, получающих тирзепатид. Такой мониторинг может увеличить риск ненужных процедур из-за низкой специфичности теста на кальцитонин сыворотки и высокой фоновой заболеваемости щитовидной железы. Значительно повышенные значения кальцитонина в сыворотке крови могут указывать на МРЩЖ, а у пациентов с МРЩЖ уровень кальцитонина обычно >50 нг/л. Если при измерении уровня кальцитонина в сыворотке крови обнаружено повышение, пациент должен пройти дополнительное обследование. Пациенты с узлами щитовидной железы, обнаруженными при физическом осмотре или визуализации шеи, также должны пройти дальнейшее обследование.
Острый панкреатит
Применение тирзепатида не изучали у пациентов с панкреатитом в анамнезе, поэтому данным пациентам следует с осторожностью применять тирзепатид.
Сообщалось об остром панкреатите у пациентов, принимавших тирзепатид.
Пациенты должны быть проинформированы о симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит применение тирзепатида следует прекратить. При подтверждении диагноза панкреатит возобновлять применение тирзепатида не следует. При отсутствии других признаков и симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы не является прогностическим фактором развития острого панкреатита (см. «Побочные действия»).
Гипогликемия
У пациентов, получающих тирзепатид совместно с препаратами, усиливающими секрецию инсулина (например, сульфонилмочевина) или инсулином, может наблюдаться повышенный риск развития гипогликемии. Риск гипогликемии можно снизить путем снижения дозы стимулятора секреции инсулина или самого инсулина (см. «Способ применения и дозы», «Побочные действия»).
Влияние на ЖКТ
Тирзепатид связывают с нежелательными реакциями со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею (см. «Побочные действия»). Эти нежелательные реакции могут привести к обезвоживанию организма, что может вызвать ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность. Пациентов, получающих тирзепатид, следует информировать о потенциальном риске обезвоживания из-за нежелательных реакций со стороны ЖКТ и принять меры предосторожности, чтобы избежать гиповолемии и нарушений электролитного баланса. Это особенно следует учитывать у лиц пожилого возраста, которые могут быть более подвержены таким осложнениям.
Тяжелые заболевания ЖКТ
Тирзепатид не изучался у пациентов с тяжелыми заболеваниями ЖКТ, в т.ч. при тяжелом гастропарезе, у таких пациентов его следует применять с осторожностью.
Острое повреждение почек
Тирзепатид вызывает нежелательные реакции со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею. Эти явления могут привести к обезвоживанию, которое в тяжелых случаях может вызвать острое повреждение почек.
У пациентов, получавших агонисты рецепторов ГПП-1, поступали постмаркетинговые сообщения об остром повреждении почек и ухудшении хронической почечной недостаточности, что иногда может потребовать проведения гемодиализа. Некоторые из этих явлений были зарегистрированы у пациентов без известных сопутствующих заболеваний почек. Большинство зарегистрированных случаев произошло у пациентов, которые испытывали тошноту, рвоту, диарею или обезвоживание. Контролируйте функции почек в начале лечения или при повышении дозы тирзепатида у пациентов с почечной недостаточностью, сообщающих о серьезных нежелательных реакциях со стороны ЖКТ.
Острые заболевания желчного пузыря
В ходе исследований агонистов рецепторов ГПП-1 и постмаркетинговых исследованиях сообщалось об острых явлениях заболеваний желчного пузыря, таких как желчнокаменная болезнь или холецистит. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях тирзепатида сообщалось об остром заболевании желчного пузыря (холелитиаз, желчная колика и холецистэктомия). Острые состояния со стороны желчного пузыря ассоциировались со снижением массы тела. При подозрении на желчнокаменную болезнь показаны диагностические исследования желчного пузыря и соответствующее клиническое наблюдение.
Диабетическая ретинопатия
Тирзепатид не изучался у пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией, требующей неотложной терапии, пролиферативной диабетической ретинопатией или диабетическим макулярным отеком, у этих пациентов его следует применять с осторожностью при соответствующем контроле.
Аспирация в сочетании с общей анестезией или глубокой седацией
Сообщалось о случаях легочной аспирации у пациентов, получавших агонисты рецепторов ГПП-1, подвергавшихся общей анестезии или глубокой седации.
При проведении оперативных вмешательств под общей анестезией или глубокой седацией у пациентов, получающих агонисты рецепторов ГПП-1, возможен риск развития легочной аспирации из-за задержки опорожнения желудка (см. «Фармакодинамика») и присутствия остаточного желудочного содержимого.
Пациенты старше 85 лет
Имеются лишь ограниченные данные применения тирзепатида у пациентов в возрасте от 85 лети старше. Следует применять тирзепатид с осторожностью у пациентов в возрасте от 85 лет и старше, т.к. нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых пациентов.
Вспомогательные вещества
Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть, по сути, не содержит натрия.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тирзепатид не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами или работу с механизмами. При совместном применении с препаратами сульфонилмочевины или инсулином рекомендуется соблюдать меры предосторожности для предотвращения гипогликемии при управлении транспортным средством и работе с механизмами (см. «Особые указания»).
Форма выпуска
По 0,5 мл препарата в шприце бесцветного стекла 1-го гидролитического класса, градуированном или без градуировки, с пластиковым поршнем и плунжером резиновым, с фиксированной стерильной иглой, защищенной двойным колпачком, состоящим из внутренней резиновой и внешней твердой пластиковой частей.
Шприц может быть установлен в одноразовый однодозовый автоинжектор.
По 0,5 мл препарата в картридже из бесцветного стекла 1-го гидролитического класса для лекарственных средств с плунжером резиновым бромбутилкаучуковым, укупоренным обкатанным алюминиевым колпачком с резиновой прокладкой бромбутилкаучуковой для картриджей.
Картридж установлен в пластиковую одноразовую однодозовую шприц-ручку.
По 1 или 2, или 4 шприца в контурной ячейковой упаковке вместе с листком-вкладышем и памяткой для пациента помещают в пачку картонную или по 1 или 2, или 4 одноразовых однодозовых автоинжектора вместе с листком-вкладышем и памяткой для пациента помещают в пачку картонную, или по 1 или 2, или 4 пластиковых одноразовых однодозовых шприц-ручки в контурной ячейковой упаковке или без контурной ячейковой упаковки вместе с листком-вкладышем и памяткой для пациента помещают в пачку картонную с контролем первого вскрытия или без него.
Дополнительно пачка картонная с 1 пластиковой одноразовой однодозовой шприц-ручкой может комплектоваться стерильными одноразовыми иглами длиной до 8 мм в количестве 2 штук.
Дополнительно пачка картонная с 2 пластиковыми одноразовыми однодозовыми шприц-ручками может комплектоваться стерильными одноразовыми иглами длиной до 8 мм в количестве 3 штук.
Дополнительно пачка картонная с 4 пластиковыми одноразовыми однодозовыми шприц-ручками может комплектоваться стерильными одноразовыми иглами длиной до 8 мм в количестве 5 штук.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Производитель
Держатель регистрационного удостоверения: Российская Федерация, ООО «ПРОМОМЕД РУС», 129090, Москва, пр-т Мира, 13, стр. 1, офис 13.
Тел.: +7 (495) 640-25-28.
e-mail: reception@promomed.pro
Представитель держателя регистрационного удостоверения/претензии потребителей направлять по адресу: Российская Федерация и Республика Армения. ООО «ПРОМОМЕД РУС», Российская Федерация, 129090, Москва, пр-т Мира, 13, стр. 1, офис 13.
Тел.: 8 (800) 222-95-63; 8 (800) 777-86-04 (круглосуточно).
e-mail: hot_line@promomed.pro, armenia@drugsafety.ru
Кыргызская Республика. ОсОО «ДАСМЕД». Кыргызская Республика, 720040, г. Бишкек, ул. Токтогула, 108.
Тел.: 8 (800) 222-95-63; 8 (800) 777-86-04 (круглосуточно); + (996) 703-699-466.
e-mail: hot_line@promomed.pro, pv@dasmed.kg
Республика Беларусь. ООО «МЕДТЕХПРОМ». Республика Беларусь, 220118, г. Минск, ул. Машиностроителей, 29, пом. 1.
Тел.: 8 (800) 222-95-63; 8 (800) 777-86-04 (круглосуточно); + (375) 17-336-04-51, + (375) 17-336-04-20.
e-mail: hot_line@promomed.pro, belarus@drugsafety.ru
Республика Казахстан. ТОО «Decalog» (ДЕКАЛОГ). Республика Казахстан, 050050, г. Алматы, ул. Глазунова, 41А-4.
Тел.: 8 (800) 222-95-63; 8 (800) 777-86-04 (круглосуточно); +7 (701) 731-52-18.
e-mail: hot_line@promomed.pro, decalog@list.ru
Фармгруппы
Средства для лечения сахарного диабета; гипогликемические средства, кроме инсулинов; другие гипогликемические средства, кроме инсулинов (Гипогликемические синтетические и другие средства)
MKB
E11 Инсулинонезависимый сахарный диабет
E66 Ожирение
ATC
A10BX16 Тирзепатид
Фармдействия
Информация о товаре предоставлена справочной системой РЛС